布南色林
【商品名称】罗山（苏州住友制药有限公司生产） 于冬山 南京脑科医院精神科 于冬山 马鞍山精神病院精神科
【规格及包装】
罗山片，4mg/片，10片/盒，136元（FDA妊娠分类：？）
【建议价格】
罗山每天服用16mg，1个月（30天）1632元。
【适应症】
布南色林是日韩住友制药株式会社开发的用于治疗精神分裂症的抗精神病药物。典型抗精神病药定义为阻断 D2 受体强于 5-HT2A 受体，非典型抗精神病药定义为阻断 D2 受体弱于 5-HT2A 受体，布南色林阻断 D2 受体比阻断 5-HT2A 受体有效 6 倍[1 ]，所以应该归类为典型的抗精神病药，但在宣传中却说是非典型的抗精神病药。
一。精神分裂症
美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准布南色林用于治疗任何疾病，而日本 (2008)、韩国 (2009) 和印度 (2012) 已批准布南色林用于治疗精神分裂症 [1,2]。
(1) 阳性症状
⒈作用机制：布南色林对D2受体的阻断作用比利培酮更强[3]，单剂量15mg布南色林2小时阻断纹状体D2受体95%，12小时阻断76%【1】。阻断 65% 至 80% 的纹状体 D2 受体可预防阳性症状。
⒉与安慰剂相比：精神分裂症急性期每天服用布南色林10mg，各方面测量均优于安慰剂，有效率高于安慰剂。布南色林 2.5 至 5 毫克，每天一次通常有效 [4]。
⒊与抗精神病药相比：再分析显示布南色林在提高精神病性阳性和阴性症状量表（PANSS）总分、阳性和一般精神病理因素评分、有效率方面不显着优于氟哌啶醇和利培酮。差异[1]。
(ii) 阴性症状
⒈阻断5-HT2A受体：布南色林对5-HT2A受体的阻断作用很强，引起多巴胺（DA）去抑制释放，刺激前额叶皮层背外侧D1受体，改善阴性症状。布南色林阻断 5-HT2A 受体的效力是氟哌啶醇的 25 倍，因此它比氟哌啶醇更能提高 PANSS 阴性症状因子评分（加权平均差 = -1.29，P = 0.01）。
⒉不阻断D1受体：大部分非典型抗精神病药不同程度阻断D1受体，不利于改善阴性症状。布南色林与舒必利、氨磺必利一样，不阻断D1受体，因此阻断5-HT2A受体引起的DA释放，可成功刺激D1受体，改善阴性症状。
(iii) 认知障碍
精神分裂症的认知测试表明，注意力、记忆力、言语处理和执行功能比健康志愿者低 1 到 2 个标准差，很大程度上损害了社会、职业功能和生活质量 [5]。
⒈阻断D3受体：精神分裂症和躁郁症患者服用布南色林可以非常强烈地阻断嗅结节中的D3受体，导致DA和乙酰胆碱的释放[6]，改善认知和社交功能。
⒉阻断5-HT2A受体：布南色林对5-HT2A受体的阻断作用很强，导致DA去抑制释放，加上布南色林不阻断D1受体，DA能成功刺激外侧前额叶背侧D1受体，提高认知能力.
3、5-HT6受体阻断：布南色林适度阻断5-HT6受体，从而抑制γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元活性，导致谷氨酸和/或乙酰胆碱去抑制释放，改善认知。
⒋ 与安慰剂相比：Miyake 等人。（2008 年）为期 8 周的随机双盲研究发现，服用布南色林的慢性精神分裂症患者比安慰剂显着改善了注意力、语言记忆和语言处理能力 [5]。
⒌ 比利培酮：一项小型随机双盲试验给予精神分裂症患者 8-24 mg/d (N=10) 或 2-6 mg/d (N=12) 利培酮对 8 的改善无显着差异两种药物之间的认知[4]。
(iv) 整体疗效
⒈ 短期疗效：李华芳等。(2015) 进行了一项随机双盲研究，给予中国精神分裂症患者≥18 岁和 <65 岁 8-24 mg/d (N=128) 布南色林或利培酮。酮2～6mg/d(N=133)，治疗8周后，布南色林组PANSS总分下降31分，利培酮组下降34分[7]。
⒉远期疗效：2项多中心开放研究表明，精神分裂症患者服用布南色林8-24mg/d，连续56周，28周总好转率为52%，52-56周总好转率. 56%。
⒉ 替代：Woo 等人 (2019) 的一项为期 12 周的开放标签前瞻性多中心研究招募了 52 名对单独使用抗精神病药物或与布南色林联合使用长达两周没有反应的精神分裂症患者。原抗精神病药，治疗12周，简明精神病量表（BPRS）总分明显下降，有效率44%，与利培酮、奥氮平或喹硫平替代其他抗精神病药的有效率相当（30%~50%） ) 类似于 [8]。
(v) 难治性精神分裂症
⒈分类：30%（10%～45%）的精神分裂症为难治性精神分裂症，有两种难治性精神分裂症。疗效较差。二是首发精神分裂症患者服用抗精神病药物，但多次复发，大剂量抗精神病药物无效或疗效不佳。
⒉重要原因：多巴胺超敏性精神病于1970年代首次被证实，其特点是对抗精神病药物的疗效产生耐受，导致治疗剂量增加，最后多种抗精神病药物均无效 [6] ，中断抗精神病药物或遇到轻微的压力会急剧恶化精神病。其机制是抗精神病药物长时间过度阻断D2受体，导致D2受体密度增加。50%～70%的难治性精神分裂症患者可能是多巴胺过敏性精神病。应选择血药浓度稳定（半衰期长）和与D2受体结合稳定的药物进行治疗[6]。
⒉布南色林疗效：布南色林半衰期近3天（67小时），可稳定阻断D2受体，可改善多巴胺过敏性精神病[6]。Kurotaki等(2011)报道3例精神分裂症患者服用其他药物无效改用布南色林，幻听得到缓解[3]。Tachibana 等（2016）回顾性随访 8 例难治性精神分裂症和多巴胺过敏性精神病患者，加用布南色林 1 年，治疗最近 3 个月的 BPRS 和大体功能测量表总分显着改善；最迟在治疗 6 个月时显着改善 BPRS 阳性因子评分和疾病严重程度量表总印象评分；
二。幻嗅综合征
⒈ 概念：嗅觉参照综合征患者认为自己的身体散发出恶臭，给他人带来麻烦。在 DSM-IV-TR 中，嗅觉幻觉牵连综合征经常被引用为妄想障碍的躯体亚型的一个例子。事实上，在精神分裂症、社交恐惧症和妄想症中可见与嗅觉有关的综合征 [9]。
3.既往治疗：单光子发射电子计算机断层扫描证实，幻觉牵连综合征与抑郁症相似，其额叶皮层血流量减少，因此使用抗抑郁药可能对该综合征有效，并加用抗精神病药到抗抑郁药。[如选择性5-羟色胺再循环抑制剂(SSRIs)]，常用于治疗精神病性抑郁症，抗精神病药也可能有效治疗幻觉牵连综合征[9]。据报道，三环类抗抑郁药和 SSRIs 可有效治疗幻觉相关综合征，据报道，单独使用匹莫齐特或利培酮等抗精神病药物可有效治疗与嗅觉有关的幻觉综合征，除 SSRI 外，阿立哌唑也有报道。幻觉牵连综合征是有效的[9]。
(2011)报道一例27岁男性，自20岁起感觉肛门周围有残留大便，所以经常擦拭大便，感觉周围人都能闻到他的气味。凳子[9]。27岁帕罗西汀、阿立哌唑、奥氮平、氟伏沙明无效后，加用氟伏沙明150mg/d加布南色林4mg/d，症状逐渐好转至16mg。对气味的焦虑在 /d [9] 时完全消失。
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三。其他
⒈ 抗抑郁药：Kumagai 等人。(2009) 描述了一名 42 岁的日本女性患有难治性抑郁症，她接受了 8mg/d 的布南色林治疗，结果与奥氮平一样有效。该机制可能是阻断 5-HT2A 受体而不阻断 D1 受体 [10]。
⒊ 焦虑：布南色林间接部分刺激5-HT1A受体，可能具有抗焦虑作用[2]，例如用于治疗对新事物的恐惧[2]。然而，大部分数据来自动物实验，尚缺乏人体研究。
⒋谵妄：谵妄是躯体疾病预后不良的指标，常导致住院时间延长，死亡率较高。最初用氟哌啶醇治疗，后来用利培酮、奥氮平和喹硫平治疗 [11]。Kato 等人 (2012) 回顾性收集了 ICU 中因谵妄而接受布南色林治疗的 29 名患者。初始剂量为（5.2±1.8）mg/d，最大剂量为（9.5±2.1）mg/d，连续（6.9±5.0）天治疗后，记忆谵妄评定量表平均提高14分[（19.9±3.2）分至（5.9±3.8）分]，仅1例因呼吸恶化和肺炎而停药。布南色林的过度镇静率低于氟哌啶醇[11]，不易干扰身体疾病的观察；布南色林的体位性低血压发生率低于利培酮，老年人服用后不易跌倒。因此，布南色林适用于重症患者或ICU的老年患者[11]。由于布南色林镇静作用较弱，对多动性谵妄（精神运动性激越、易激惹）作用较差，对运动功能减退性谵妄作用较好[11]。
⒌ 痴呆的难治性行为精神症状：Hamuro 等人进行的为期 12 周的前瞻性结构临床试验。包括5名可能患有阿尔茨海默病的患者。每种抗精神病药物单独使用至少 2 周均无效，布南色林治疗也无效 [12]。
【用法用量】
⒈ 成人：布南色林起始剂量为 4 mg，每天 2 次，饭后服用。然后根据需要逐渐增加以减少锥体外系反应，治疗剂量为8-24mg/d，维持剂量为8-16mg/d。阻断 65% 至 80% 的纹状体 D2 受体对阳性症状有效。布南色林 10mg/d 连续 5 天在 2 小时内阻断纹状体 D2 受体 83%，在 12 小时内阻断 72%，在 24 小时内阻断 58%。大部分时间达到有效量。
⒉儿童和青少年：布南色林在18岁以下儿童人群中的疗效和安全性尚未确定。
⒊老年人和肝病：老年人和肝病的药物代谢能力下降，服用布南色林易发生锥体外系反应。
【不良反应】
一。阻断 D2 受体
⒈ 锥体外系反应：布南色林非常强烈地阻断黑质-纹状体通路上的 D2 受体，导致帕金森病 (35%)、静坐不能 (24%) 和肌张力障碍 (14%)。布南色林的锥体外系反应率往往高于利培酮（67%：51%，P>0.05）[1]，但明显低于氟哌啶醇（53%：75%）[4]。布南色林的静坐不能率是利培酮的 1.6 倍 [1]，但显着低于氟哌啶醇 [相对风险 (RR) = 0.54]。
⒋高催乳素血症：垂体阻断D2受体与纹状体阻断D2受体的比例低于利培酮[13]，因此布南色林的高催乳素血症率明显低于利培酮（52% vs 67%） . 长期使用布南色林的高催乳素血症发生率为21%～34%，月经异常发生率小于7%[4]。Kawabe 等（2013）招募了 5 名患有高催乳素血症的精神分裂症女性，将原来的利培酮、氟哌啶醇、氯丙嗪和帕利哌酮替换为布南色林（4.8±3.8）mg/d，持续 12 周，除了显着改善 BPRS 评分、血清催乳素水平也恢复了正常。
⒌口渴：布南色林非常强烈地阻断垂体后叶D2受体，轻微抑制加压素的分泌，引起多尿，其次是口渴（15%）。口渴引起多饮，多饮时不加相应的盐，引起低钠血症。Bavle 等 (2014) 报道一例 54 岁女性患有重度抑郁症，服用布南色林 8 mg/d 4 天，出现头晕、注意力不集中、震颤、虚弱和严重虚弱，行走需要支撑，血钠128 mmol/L，停止服用布南色林，4天内血钠恢复正常，一周内不良反应消失[14]。
⒋排尿困难：布南色林非常强烈地阻断脑桥排尿中心的D2受体，引起34%的排尿困难。
二。阻断 5-HT2A 受体
⒈减弱锥体外系反应：布南色林阻断黑质-纹状体通路突触前膜上的5-HT2A受体，引起DA去抑制释放，DA激活突触后膜D2受体，减弱锥体外系反应。但布南色林只阻断阻断D2受体的5-HT2A受体的1/6，远低于利培酮（12/1），因此布南色林的锥体外系反应往往比利培酮重；但该比例远高于氟哌啶醇（1/6:1/17），因此布南色林的锥体外系反应明显小于氟哌啶醇。
⒉ 精神兴奋：布南色林通过阻断 5-HT2A 受体使 DA 和去甲肾上腺素 (NE) 从抑制中释放，表现为失眠 (22%)、焦虑或易怒 (11%)。Brunamperin 阻断 5-HT2A 受体是氟哌啶醇的 25 倍，因此短期治疗中过度镇静的发生率低于氟哌啶醇（2.3%：9.1%）[4]。
三。中度阻断 5-HT2C 受体
⒈体重增加：布南色林中度阻断5-HT2C受体，导致中枢饱腹感中度下降，食欲中度增加，与氟哌啶醇（0.8%：3.0%）无显着差异，但明显低于利培酮（1.3%： 6.2%，P=0.03) [4]。布南色林治疗 6 周后，体重增加率（从原始体重增加>7%）与安慰剂相同（3%：3%）；治疗8周后，体重增加率与氟哌啶醇（1.6%：0%）相近，但低于利培酮（14%：22%）；治疗56周后，体重增加率≤8.2%[4]。
⒉高脂血症：长期使用布南色林，<3%的患者出现高胆固醇血症或高甘油三酯血症[4]。
⒊ 高血糖：服用布南色林与服用利培酮的血糖升高（1.9%：0.7%）或胰岛素升高（3.2%：3.4%）无显着差异[4]。321 名服用布南色林的患者中只有 1 名 (0.3%) 出现高血糖症 [4]。
四。中度阻断 alpha1 受体
⒈嗜睡：布鲁纳色林中度阻断α1受体，导致12%的患者嗜睡。明显低于氟哌啶醇[11]。有人指出布南色林不应与巴比妥类等中枢神经系统抑制剂同时服用。这有点危言耸听，因为氯氮平和奥氮平的镇静作用远大于布南色林，难免经常与中枢神经系统抑制剂合用，但合用时应考虑镇静作用的叠加. 在服用布南色林时，饮酒的镇静作用也与布南色林重叠，需要减少布南色林的剂量。
⒉体位性低血压：布南色林阻断α1受体的强度仅为氟哌啶醇的1/3。这两种药物的体位性低血压发生率无显着差异（0%：0.8%），但头晕发生率明显低于氟哌啶醇（RR=0.47）[1]；布南色林阻断α1受体的程度是利培酮的1/41，因此布南色林比利培酮的体位性低血压发生率显着降低（0.6%：4.8%，P=0.03）[4]；布南色林中度阻断α1受体，如氯丙嗪，禁止与肾上腺素合用，否则可能导致血压严重下降[4]；布南色林与降压药合用可增强降压药的降压作用[4]。
折叠余东山博士新书《理解，更好的陪伴——抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症患者的家庭陪伴指南》出版。
实用内容——当患者及家属在生活中面临各种现实问题时，提供合理的指导和建议和解决方案。
核心理念——只有真正了解患者，了解疾病，才能更有效地陪伴和照顾患者。
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五。不阻断 M1 受体
布南色林不阻断 M1 受体，理论上没有抗胆碱能副作用。然而，长期服用布南色林的患者中有 13% 出现便秘。
六。不阻断 H1 受体
布南色林不阻断 H1 受体，因此使用布南色林时体重增加的风险很小 [1]。
七。伪-γ-氨基丁酸 (GABA) 能量
⒈抑制癫痫发作：布南色林>1μmol/L可加强GABA引起的氯离子内流作用，抑制神经元，理论上抑制癫痫发作[4]。
⒉ 阳性症状恶化：布南色林模拟GABAergic，当皮质抑制和皮质下去抑制可使精神分裂症阳性症状（如兴奋性）恶化时，恶化率明显高于利培酮（7.7%：2.1%，P=0.033） )，与氟哌啶醇没有显着差异 (9.3%: 9.1%) [4]。
八。QTc 间期延长
⒈作用机制：抗精神病药半抑制心脏快延迟整流钾通道浓度由低到高依次为氟哌啶醇（0.0268 μM）<硫利达嗪（0.033 μM）<利培酮（0.148 μM）<Otolide Zapine（0.23 μM）<布南色林（0.3 μM） ，半抑制浓度越低，延长QTc间期的效果越强。例如，利培酮延长QTc间期的作用强于布南色林[15]。
3. 案例：Mizuki 等人。(2015)报道一名25岁女性，治疗前QTc为446ms，服用利培酮6mg/d，连续7天，QTc间期延长至474ms，有心跳；逐渐改用利培酮，中断利培酮第8天，布南色林剂量12mg/d，QTc下降至420ms，心跳减慢；布南色林后增至24mg/d，QTc间期仅为415ms[15]。
⒊安全性：服用布南色林6周未延长QTc间期；服用8周，QT间期延长率为0.6%；服用56周，QT间期延长率为0.3%[4]。
九。机制不明的不良反应
⒈心电图：服用布南色林8周时，心电图异常率与氟哌啶醇（1.6%：1.5%）或利培酮（8%：7%）相比无显着差异。服用布南色林56周，心电图异常率为2%[4]。
⒉脉搏：服用布南色林6～8周后，脉搏数无明显变化[4]。
⒋ 低血糖症：铃木等人。(2012)报道一例50岁女性服用喹硫平400mg/d，主诉嗜睡和全身无力，口服葡萄糖耐量试验75g，1小时血糖值56mg/dl，解释为喹硫平为引起的低血糖，用布南色林16mg/d替代喹硫平，嗜睡和全身无力恢复，5天后复查糖耐量试验，低血糖得到缓解。
⒋尿蛋白：长期服用布南色林，<3.5%的尿糖和尿蛋白。
⒌怀孕：对于已怀孕或可能怀孕的妇女，布南色林只能在利大于弊的情况下服用，因为怀孕期间服用布南色林的安全性尚未确定。
⒍ 哺乳：哺乳期妇女在服用布南色林期间应停止哺乳。因为大鼠试验表明布南色林可以分泌到乳汁中。
⒍ 耐受性：布南色林因不耐受而停药率低于利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑[8]。
【禁忌】
⒈布南色林禁止与肾上腺素合用。
⒉布南色林禁止与酮康唑、蛋白酶抑制剂合用。
【药代动力学】
⒈吸收：饭后服用布南色林是空腹时峰值浓度的2.7倍[1]，因此建议饭后服用布南色林，达峰时间为1.5小时，生物利用度为84%[1]。
⒉分布：布南色林的蛋白结合率大于等于99.7%[1]，主要与白蛋白结合[4]。布南色林的亲脂性很强，可以通过血液迅速进入血脑屏障，而且布南色林抑制P-糖蛋白，阻止布南色林从大脑被泵送到血脑屏障。
⒊ 代谢：饭后胃内pH值升高，胆汁活性增强，布南色林溶解度增加，在肠内停留时间缩短，布南色林在肠内被3A4酶实际代谢缩短, 吸收率增加。丝氨酸血药浓度升高，布南色林在肠道和肝脏中被3A4酶代谢成N-去乙基布南色林，是布南色林阻断D2受体速率的1/10。2倍D3受体速率，3/5阻断5-HT2A受体速率，6倍阻断5-HT2C受体速率，8倍阻断5-HT6受体速率，阻断α1受体阻断速率M1和H1受体也很低。
⒋排泄：布南色林主要通过尿液（59%）和粪便（30%）排泄[1]。布南色林的消除半衰期从单次给药的 16 小时到重复给药的 67 小时（记录为 3 天）[6]。
【药物相互作用】
一。布南色林不影响其他药物的血药浓度
布南色林不抑制 1A2、2D6、3A4、2C19 和 2B6 酶，因此不影响由这些酶代谢的药物的血浆浓度 [4]。
二。布南色林血药浓度升高
⒈酮康唑：布南色林经3A4酶代谢，酮康唑和蛋白酶抑制剂抑制3A4酶，使布南色林血药浓度大大增加。如布南色林2.5mg与酮康唑400mg/d合用时，布南色林峰浓度升高至13倍[4]，故布南色林与酮康唑合用时禁用。
⒉红霉素和柚子汁：布南色林被3A4酶代谢，红霉素、克拉霉素、环孢素、地尔硫卓和柚子汁抑制3A4酶，可能会增加布南色林的血药浓度。12名健康志愿者服用布南色林2mg联合红霉素1200mg/d，连续7天，布南色林峰浓度增加至2.4倍；布南色林与柚子汁合用，布南色林的峰浓度提高到1.8倍[4]。
三。降低布南色林血药浓度
布南色林经3A4酶代谢，卡马西平、苯妥英、利福平诱导3A4酶，增加布南色林代谢，可能降低布南色林血药浓度[4]。
四。降低布南色林阻断 D2 受体的作用
当布南色林与 DA 模拟药物（金刚烷胺、溴隐亭）联合使用时，可降低阻断 D2 受体的相关作用 [4]。
于东山主编2020年10月出版的《精神病学合理用药手册（第四版）》，41万字，售价49元，补充新药9个，内容比第三版更新1/3
