布南色林是一种非典型抗精神病药，主要用于治疗精神分裂症。由日本住友制药株式会社研制，2008年4月在日本首次上市，已在中国完成Ⅲ期临床试验，今年2月获得国家食品药品监督管理局批准。本文就布南色林的药理学、临床疗效和安全性数据进行综述。
【药理作用】
布南色林的化学名称是 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷 [b] 吡啶。来自体外放射性配体受体结合研究的数据表明，布南色林对多巴胺 D2、D3 和 5-HT2A 受体亚型具有高亲和力 [1]。布南色林对 D2 受体的亲和力比氟哌啶醇高 20 倍，比利培酮高 94 倍；与大多数其他非典型抗精神病药（包括利培酮）相比，该受体的亲和力是 5-HT2A 的 6 倍。
布南色林在体外对所有其他神经递质受体（包括 5-HT2C、α1、H1、M1 和其他受体）表现出低或非常低的亲和力。因此，布南色林与相应受体阻断的不良反应风险较低相关，例如体位性低血压、过度镇静、体重增加、代谢异常和外周抗胆碱能药。布南色林对 5-HT6 受体的亲和力相对较高，可改善认知功能 [2]。对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素神经元再摄取有较弱的抑制作用[3]。
健康高加索志愿者的正电子发射断层扫描显示，在常规临床剂量后，布南色林的纹状体 D2 受体占有率相对较高，约为 80% [4]。可能与布南色林和其他抗精神病药的锥体外系副作用有关。
【药代动力学】
健康志愿者口服布南色林吸收迅速，达到血浆浓度峰值的中位时间不到 2 小时 [5]。健康志愿者每天服用4mg布南色林片剂，连续5天达到稳态，给药后1-2小时精液部分患者血浆浓度呈剂量依赖性增加。与单次服用 2 mg 布南色林片剂相比，重复服用 2 mg（每天两次）没有显示出明显的布南色林蓄积（约 1.4 倍），代谢物的蓄积也不显着 [6] ]。与空腹状态相比，餐后状态下，布南色林单次给药后全身暴露量（Cmax和AUC0-12h）增加，Tmax也显着延长[5][6]。
体外实验表明，布南色林与血浆蛋白高度结合（≥99.7%），其中大部分与白蛋白结合[6]。布南色林的血浆浓度与给药剂量显着相关（P
布南色林被广泛代谢，主要通过细胞色素 P450。其主要代谢物为N-去乙基化布南色林、7-羟基化布南色林和8-羟基化布南色林。其中，N-去乙基化布南色林在体外实验中对神经递质的结合亲和力最高，但在动物实验中其药理活性比布南色林低数倍[5][6]。
布南色林的消除主要通过尿液（59%）和粪便（30%）。少于 5% 的剂量以布南色林本身的形式从粪便中排出，尿中未见布南色林。与空腹状态相比，布南色林在餐后的平均停留时间明显更长[5]。
目前尚无布南色林在肾或肝受损患者中的药代动力学数据。然而，建议肝病患者谨慎使用，因为该患者人群中药物的血浆浓度可能会增加。此外，在用布南色林治疗老年患者时也建议谨慎。
【潜在的药物相互作用】
由于布南色林主要由CYP3A4代谢，布南色林与CYP3A4抑制剂（如酮康唑等）合用可能会增加布南色林的浓度。在 12 名健康的高加索志愿者中，布南色林的平均 Cmax 和 AUClast 在共同给药 2.5 mg 布南色林和 400 mg/d 酮康唑后分别增加了 13 倍和 16 倍。12名健康志愿者，红霉素1200mg/d，连续7天，改为300mg，同时服用布南色林2mg，布南色林平均Cmax和AUClast分别增加2.4倍和2.5倍；当与葡萄柚汁共同给药时，Cmax 和 AUClast 均增加了 1.8 倍。因此建议谨慎同时使用，使用时可能需要调整剂量。
当布南色林与 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平）合用时，布南色林的血浆浓度可能会降低。
布南色林不抑制关键 CYP 酶的体外活性，因此被认为不太可能与这些酶代谢的药物发生临床上显着的药代动力学相互作用。根据两项长期临床研究的人群分析，在精神分裂症患者中，布南色林的清除率和分布容积不受同时使用 CYP3A4 底物药物（例如氟哌啶醇、三唑仑、地西泮等）的影响。) 影响。
布南色林与巴比妥类和乙醇等中枢神经系统抑制剂合用时应谨慎，因为这两种药物合用可能会增强中枢神经系统的抑制作用。此外，降压药与布南色林合用可增强降压作用；当布南色林和多巴胺能药物联合使用时，两者的作用可能会减弱。布南色林与肾上腺素同时给药是禁忌的，因为可能会严重降低血压。
【功效与安全】
迄今为止，布南色林已在日本进行了多项临床试验，其中包括2项注册试验。已在韩国和中国完成注册试验。
2008年，日本发表了布南色林联合利培酮治疗精神分裂症的III期临床研究[8]。这是一项随机、双盲、多中心、可变剂量、为期 8 周的试验，其中 300 名精神分裂症患者被随机分配至布南色林 (156) 和利培酮 (144) 组，布南色林的剂量范围为 8 至 24 mg/ d 利培酮 2 至 6 mg/d。结果表明，布南色林对精神分裂症患者的疗效与利培酮相当；布南色林的安全性良好，其发生率与体重增加、摄食过多、体位性低血压和催乳素升高有关。明显低于利培酮；布南色林的静坐不能的副作用更常见，但两组间锥体外系反应的总体发生率相似。
一项比较布南色林和氟哌啶醇的随机双盲研究 [9] 共纳入 238 名精神分裂症患者。12mg/d，持续 8 周。结果表明，布南色林在精神分裂症的总体疗效和阳性症状方面与氟哌啶醇相当；对于精神分裂症的阴性症状，布南色林明显优于氟哌啶醇（p=0.025）；布南色林的安全性良好，锥体外系副作用的发生率明显低于氟哌啶醇。
日本也进行了布南色林治疗首发精神分裂症的长期疗效和安全性研究[10]。为期 1 年的开放标签研究在第 8、26 和 52 周进行了随访，共纳入 23 名受试者。布南色林初始剂量为2-6mg/d，根据医师判断调整剂量（范围2-24mg/d）。结果表明，布南色林的耐受性良好，没有严重的不良事件，没有因治疗相关的不良事件而停药，抗帕金森病药物的使用率低，体重增加的平均百分比高于慢性精神分裂症患者。报告患者数据，但差异无统计学意义，未发现明显代谢异常或高催乳素血症；布南色林还显着改善了患者的 主观舒适度和临床症状，显着提高了字母流畅度和执行力。功能。
韩国布南色林的注册研究[11]纳入206例精神分裂症患者，随机分为利培酮组或布南色林组，观察8周。研究结果显示，两组PANSS评分变化无显着差异；不良事件的发生率相似。布南色林组的常见不良事件包括静坐不能、手震颤和肌肉强直。构音障碍、头晕、转氨酶升高和血清催乳素水平升高的发生率明显低于利培酮组。
欧美布南色林的临床研究[12]是一项随机、双盲、平行对照、为期6周的多中心试验。共有 307 名精神分裂症患者入组。布南色林分为3个剂量组，2.5mg/d组、5mg/d组和10mg/d组。分别包括 61、58 和 64 名受试者。氟哌啶醇组60例患者接受氟哌啶醇10mg/d治疗，其余64例患者纳入安慰剂组。结果显示，第6周时，各组PANSS总分和阳性症状评分与安慰剂相比有显着性差异，阴性症状仅在布南色林5mg/d和10mg/d组与安慰剂相比显着。 . 区别。三个剂量的布南色林在每个时间点的血浆催乳素水平均未升高，从第 2 周开始，氟哌啶醇观察到催乳素持续升高；活性药物治疗组体重略有增加，差异无临床意义；组间临床显着实验室异常、体位性低血压和 QTc 间期延长的发生率无显着差异。
布南色林组267例精神分裂症患者[13]，布南色林组131例，利培酮组136例，观察期为8周。研究表明，各评估期两组PANSS总分变化无显着差异；布南色林组EPS的发生率较高，利培酮组催乳素升高和体重增加的发生率较高。
【剂量和给药】
在日本，用于治疗成人精神分裂症的布南色林推荐初始剂量为 4 mg，每天 2 次，饭后；必要时可逐渐增加剂量。对于维持治疗，建议每天两次，饭后服用 4-8 毫克。应根据患者的年龄和症状调整剂量；推荐的最大日剂量为 24 毫克。建议在各种特定患者群体中谨慎使用，包括肝病患者和老年人。
